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TARMEMET (Targeting Mesothelial-to-Mesenchymal Transition) in Ovarian Cancer Peritoneal metastasis



Equipo

Investigador Principal: Dr. Manuel López Cabrera

Otros investigadores: Pilar Sandoval Correa, Lucía Pascual Antón, Henar Tomero Sanz

Introducción

La transición mesotelio-mesenquimal (MMT, por sus siglas en inglés), descubierta en 2003 por el grupo de investigación (Yanez-Mo, M. et al. N. Engl. J. Med. 2003, 348, 403–413) es un proceso biológico complejo que afecta a la monocapa de células mesoteliales que recubre la cavidad abdominal y los órganos albergados en ella (peritoneo). El grupo de investigación ha sido pionero al demostrar que la MMT es un proceso común en diferentes patologías que afectan al peritoneo como son el fallo de ultrafiltración en pacientes sometidos a diálisis peritoneal, la formación de adherencias peritoneales post-quirúrgicas y la metástasis peritoneal de tumores abdominales. Durante el proceso de MMT las células mesoteliales, que en su origen tienen una función protectora, se convierten en células dañinas (miofibroblastos) con consecuencias adversas que varían según la patología del paciente.

https://doi.org/10.1002/path.4889

https://doi.org/10.1002/path.4281

Proyecto

El proyecto está enfocado en la línea de investigación sobre metástasis peritoneal de carcinomas desarrollados en la cavidad abdominal, principalmente el carcinoma de ovario. El grupo de investigación está desarrollando dos líneas de productos: i) nuevos biomarcadores de la enfermedad y ii) nuevos tratamientos dirigidos contra los miofibroblastos que rodean el tumor (CAFs, por sus siglas en inglés). Actualmente se han identificado los biomarcadores a emplear, estando en proceso de desarrollar un kit diagnóstico de detección múltiple en colaboración con empresas especializadas. En relación a los nuevos tratamientos, el grupo de investigación ha demostrado que interferir con el proceso de MMT en sí mismo representa una potencial diana terapéutica en el contexto de la metástasis peritoneal. Sin embargo, la mayoría de las pacientes con carcinoma de ovario no desarrollan síntomas específicos y en el momento del diagnóstico muestran extensión peritoneal del tumor, lo que significa que es demasiado tarde para controlar la enfermedad mediante la modulación del proceso de MMT. Por lo tanto, como estrategia terapéutica alternativa, se ha identificado una batería de moléculas que se expresan en la superficie celular de los CAFs derivados del mesotelio vía MMT. A partir de estas se diseñarán anticuerpos monoclonales conjugados con drogas citotóxicas que acaben con los miofibroblastos que rodean y nutren al tumor. Recientemente, se ha realizado una prueba de concepto utilizando anticuerpos conjugados en un modelo preclínico de metástasis peritoneal por cáncer de ovario en ratón (datos no publicados).

Evolución tecnológica durante el proyecto

El estado inicial de madurez tecnológica se encuentra en TRL4, con pruebas de concepto realizadas en identificación de biomarcadores basados en el proceso de MMT, bloqueo del proceso de MMT y evaluación de anticuerpos conjugados dirigidos frente a los CAFs derivados del mesotelio en un modelo preclínico de metástasis peritoneal por cáncer de ovario en ratón.

Mercado potencial

El volumen potencial del mercado es de gran interés en la patología descrita: Metástasis peritoneal de carcinomas desarrollados en la cavidad abdominal, principalmente el carcinoma de ovario. El cáncer de ovario es el 5º cáncer que más muertes produce entre las mujeres, con 314.000 nuevos casos anuales y 207.000 muertes a nivel mundial. El único tratamiento disponible actualmente es la quimioterapia, mostrando una tasa de supervivencia a 5 años muy baja, en torno al 29 %.

Cada vez más empresas biofarmacéuticas están interesadas en el desarrollo de anticuerpos conjugados. Sin embargo, su interés se centra en desarrollar anticuerpos monoclonales conjugados frente al tumor y no frente a los CAFs que lo rodean, siendo esta la principal característica diferenciadora a nivel de mercado. Se estima que durante la presente década la comercialización farmacéutica de anticuerpos conjugados para su uso en cáncer podría dar lugar a un mercado mundial aproximado de 10.000 millones de dólares.

Así mismo, la primera parte del proyecto (biomarcadores diagnósticos/pronósticos) tendría una importante aplicabilidad tanto en la detección precoz de tumores abdominales como en la detección temprana de recaídas o de tumores resistentes a la quimioterapia; podría suponer un importante ahorro al Sistema de Salud Nacional (SSN).

Enlaces

https://www.cbm.uam.es/es/investigacion/programas/homeostasis-de-tejidos-y-organos/comunicacion-intercelular-e-inflamacion/fisiopatologia-molecular-de-la-inflamacion-y-fibrosis-peritoneal-perinfib

Contacto: mlcabrera@cbm.csic.es psandoval@cbm.csic.es

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